Totul despre cafeina

Totul despre cafeina

Cafeina este un compus natural care se regaseste in mai multe specii de plante inclusiv cafea, ceai si cacao1. O ceasca normala de cafea contine 75-100mg de cafeina, in vreme ce nivelul de cafeina din ceaiul preparat si cacao este mai scazut1-3. Cafeina este principalul compus activ din cafea, insa sunt prezenti si alti compusi care pot face dificila diferentierea efectelor cafeinei in sine de cele generate de alti compusi1.

Autoritatea Europeana pentru Siguranta Alimentelor (EFSA) intr-o evaluare a Sigurantei Cafeinei a concluzionat ca un consum moderat de cafeina de aproape 400 mg de cafeina pe zi (echivalentul a pana la 5 cesti de cafea), poate fi savurat ca parte a unui regim alimentar echilibrat si sanatos si al unui stil de viata activ 4. Femeile insarcinate si care alapteaza sunt sfatuite sa-si limiteze aportul de cafeina la 200 mg pe zi 4.

Cercetarile sugereaza ca un consum moderat de cafeina poate fi asociat unei game variate de efecte psihologice, inclusiv performanta mentala si fizica5.

Cafeina este un stimulent usor al sistemului central nervos si este asociata unei stari sporite de vigilenta 5. Autoritatea Europeana pentru Siguranta Alimentelor (EFSA) a concluzionat ca poate fi stabilita o relatie de cauzalitate intre o portie de 75 mg de cafeina si o stare de atentie si vigilenta sporita 6. Cafeina functioneaza ca un antagonist al receptorului adenozina: cu o structura similara acestuia, cafeina se poate atasa de receptorii de adenozina, actionand ca un impostor si blocand actiunile adenozinei, conducand la senzatia de vigilenta 5,7. Acest efect poate cauza perturbarea somnului la anumite persoane 8,9, dar poate si contribui pozitiv in situatiile in care o stare de vigilenta este necesara, precum schimburi de noapte, conducerea unui vehicul pe distante lungi si decalajul de fus orar 10-15.

Este important de remarcat faptul ca raspunsul la ingestia de cafeina poate fi diferit la fiecare persoana in functie de variabilitatea genetica, iar indivizii isi gestioneaza adesea propriul aport de cafeina pentru a corespunde stilului de viata personal 16,17.

 

Sursele cafeinei

Cafeina este un alcaloid care se regaseste in mod natural in aproximativ 60 de specii de plante, dintre care boabele de cacao, fructele de cola, frunzele de ceai si boabele de cafea sunt cele mai cunoscute. Alte surse naturale de cafeina includ yerba maté, guarana, guayusa si yaupon holly1. Cafeina este adaugata in majoritatea bauturilor non-alcoolice cunoscute, fiind si un compus al mai multor preparate farmaceutice si medicamente fara prescriptie medicala, inclusiv analgezice, produse dietetice si medicamente impotriva racelii/gripei.

 

Cantitatea normala in alimente si bauturi

 Cantitatea de cafeina consumata in bauturi variaza considerabil si depinde, de exemplu, de taria bauturii, cantitatea consumata si dimensiunea cestii jucand un rol cheie. Soiurile de cafea canephora (robusta) contin mai multa cafeina decat cafeaua Arabica (arabica)1-3. Cu toate acestea, ca recomandare de baza, o ceasca de dimensiune medie de cafea solubila contine aproximativ 65 mg cafeina, in vreme ce o ceasca de cafea prajita si macinata contine aproximativ 85 mg. O ceasca espresso de 30 ml contine aproximativ 50-60 mg cafeina. O doza de cola sau o ceasca de ceai contine intre 25-45 mg cafeina. Ceaiul contine de fapt mai multa cafeina decat cafeaua atunci cand se masoara cantitatea uscata, insa pentru prepararea unui ceai se utilizeaza in mod normal o cantitate mai mica de frunze. Cafeaua decafeinizata ofera in general mai putin de 3 mg cafeina per ceasca. Boabele de cacao si ciocolata contin cantitati mult mai reduse de cafeina.

Continutul in cafeina al alimentelor si bauturilor

Alimente/bauturi Volum Cafeina (mg) cant. medie (interval)
Cafea la filtru 125ml 85 (60-135)
Espresso 30ml 60 (35-100)
Cafea solubila instant 125ml 65 (35-105)
Cafea decafeinizata 125ml 3 (1-5)
Ceai (frunze sau plic) 150ml 32 (20-45)
Ceai cu gheata 330ml 20 (10-50)
Ciocolata calda 150ml 4 (2-7)
Bauturi non-alcoolice cu cafeina 330ml 39 (30-48)
Bauturi non-alcoolice cu cafeina fara zahar 330ml 41 (26-57)
Bauturi energizante 330ml 80 (70-120)
Bucata de ciocolata 30g 20 (5-36)
Ciocolata cu lapte 30g 6 (1-15)
Ciocolata neagra 30g 60 (20-120)

Date preluate din Illy et al., Harland et al., si Heckman et al2,3,4

 

Cafeina si metabolismul

Factori precum fumatul, boli ale ficatului, consumul de alcool, anumite medicamente si dieta pot influenta efectul cafeinei asupra unei persoane, datele sugerand ca si trasaturile genetice joaca un rol important, nu doar in ceea ce priveste modul in care reactioneaza o persoana la cafeina, ci si in primul rand in stabilirea cantitatii de cafea pe care cel mai probabil o vor consuma 16,17.

Studiile au cercetat diferiti factori care influenteaza modul in care organismul nostru metabolizeaza cafeina si cum aportul de cafeina afecteaza activitatea zilnica16,17.

 

Cafeina din organism

 Dupa ce este consumata pe cale orala, cafeina este absorbita in fluxul sanguin si in tesuturi. Absorbtia se finalizeaza la aproximativ 45 de minute dupa ingestie7. Concentratia maxima a cafeinei in plasma este atinsa in 15-120 de minute dupa ingestie. Cafeina are un timp de injumatatire de aproximativ patru ore, desi intervalul de timp poate fi redus sau prelungit la anumite categorii de persoane, precum femeile gravide, persoanele care fumeaza si persoanele cu insuficienta hepatica16,17.

Efectele cafeinei vor dura cateva ore, in functie de cat de repede sau de incet este metabolizata aceasta de organism7.

Absorbtia de cafeina din alimente si bauturi nu pare sa depinda de varsta, gen, contextul genetic si afectiuni sau consumul de droguri, alcool si nicotina. Absorbtia de cafeina din ceai si cafea este similara18.

 

Cum este cafeina metabolizata de organism

 Cafeina este metabolizata, in primul rand, in ficat de enzimele citocromului P450, responsabile de eliminarea cafeinei in procent de 90%19. Enzimele responsabile cu metabolismul cafeinei sunt codificate de gena CYP1A2.

Variabilitatea ampla a activitatii CYP1A2 influenteaza clearance-ul cafeinei si poate fi afectata de factori precum genul, rasa, polimorfisme genetice, afectiuni si expunerea la inductori16,17,19. Doua studii au raportat ca aportul regulat de cafeina timp de o saptamana nu a afectat proprietatile farmacokinetice ale cafeinei20,21. Cu toate acestea, un studiu mai amanuntit a sugerat ca un consum zilnic de cel putin 3 cesti de cafea a sporit activitatea CYP1A2 22.

 

Cafeina, sanatatea si factori individuali

O serie de factori individuali, care nu sunt genetici pot avea impact asupra modului in care cafeina este metabolizata si utilizata in organism.

 

Boli hepatice

Ficatul este organul principal responsabil cu metabolismul cafeinei. Cateva studii au cercetat impactul potential al anumitor tipuri de boli hepatice, inclusiv ciroza si hepatita B sau C, sugerand ca acestea ar putea genera o reducere a clearance-ului plasmatic al cafeinei in corelare cu gravitatea bolii23,24.

 

Fumatul

Studiile sugereaza ca fumatul influenteaza clearance-ul cafeinei 16, si ca aproape dubleaza rata de metabolizare a cafeinei ca urmare a inductiei enzimelor25,26.

Renuntarea la fumat reduce clearance-ul cafeinei si modifica tiparul de metabolizare a cafeinei, readucandu-l la normal27.

 

Dieta

De asemenea, o serie de factori care tin de regimul alimentar pot afecta metabolismul cafeinei.

Consumul de suc de grape-fruit scade clearance-ul cafeinei cu 23% si prelungeste timpul de injumatatire cu 31%28,29.

Consumul de broccoli si de legume brasicee, in general30 si absorbtia de cantitati mari de vitamina C maresc clearance-ul cafeinei31.

Flavonoidul quercetin, care se regaseste des in fructe si legume, afecteaza metabolismul cafeinei si al paraxantinei si reduce, in principal, excretia celui din urma compus prin urina cu 32%; de asemenea, afecteaza excretia altor metaboliti ai cafeinei32.

 

Sanatatea femeilor

In timpul sarcinii, metabolismul cafeinei este redus, in special in al treilea trimestru33,34. Acest fenomen este asociat unei activitati reduse a principalei enzime implicate in metabolizarea cafeinei si, astfel, unei cresteri a timpului de injumatatire al cafeinei35.  Metabolismul cafeinei revine la normal in cateva saptamani dupa nastere35.

Autoritatea Europeana pentru Siguranta Alimentara (EFSA) le recomanda femeilor insarcinate sa-si limiteze aportul de cafeina la 200 mg din toate sursele4.

Utilizarea contraceptivelor orale dubleaza timpul de injumatatire al cafeinei, in principal in a doua jumatate a ciclului menstrual (faza luteala)35.

 

Consumul de alcool

Alcoolul are un efect de inhibare a activitatii CYP1A2 (enzima care genereaza clearance-ul cafeinei)36. Un consum de alcool de 50 g pe zi prelungeste timpul de injumatatire al cafeinei cu 72% si scade clearance-ul cafeinei cu 36%20.

Cafeina nu modifica simptomele motorii sau psihologice ale intoxicarii cu alcool37 si nici nu anuleaza efectele negative ale alcoolului asupra abilitatii de a conduce, in pofida efectelor sale asupra vigilentei si timpului de reactie38,39.

 

Anumite medicamente

Proprietatile farmacokinetice ale cafeinei pot fi modificate de anumite medicamente. Prin urmare, atunci cand prescriu medicamente ce contin cafeina sau care interactioneaza cu procesul de metabolizare al cafeinei, profesionistii din domeniul sanatatii trebuie sa aiba in vedere daca sunt necesare ajustari de doza sau recomandari specifice cu privire la consumul de cafeina16.

 

Variabilitatea genetica

 Elementele genetice pot juca un rol in a determina daca o persoana sufera de efecte secundare generate de cafeina16,17.

 

Variabilitatea genetica a receptorilor de cafeina

Polimorfismul ADORA2A

Receptorii de adenozina A2 sunt esentiali pentru generarea efectului stimulant al cafeinei. Studiile asupra oamenilor au aratat ca polimorfismele acestor receptori pot avea un efect asupra organismului16,17.

Cercetarile sugereaza ca exista probabilitatea ca genotipul ADORA2A sa fie redus pe masura ce consumul obisnuit de cafeina creste, ceea ce inseamna ca persoanele cu acest genotip pot fi mai putin sensibile la efectele cafeinei si, prin urmare, sunt mai probabile sa aleaga bauturile cu cafeina 16,17,40.

 

  • Un studiu din 2012 a analizat variabilitatea efectului unui aport de cafeina asupra tensiunii, sugerand ca variabilitatea unui raspuns acut al tensiunii la cafea poate fi explicata partial prin existenta unor polimorfisme genetice ale receptorilor A2A de adenozina si receptorilor adrenergici α2 41.
  • Un studiu realizat de un consortiu mare (PEGASUS) a imbinat date din cinci studii tip caz-control asupra populatiei ce au inclus 1.325 de cazuri de boala Parkinson si 1.735 de cazuri de control. Studiul a raportat ca riscul de boala Parkinson a fost invers asociat cu doua polimorfisme ADORA2A 42.
  • Distributia genotipurilor distincte ale genei receptorului de adenozina A2A (ADORA2A) difera intre persoanele care se considera a fi sensibile la cafeina cu o calitate slaba a somnului si persoanele care nu sunt sensibile la cafeina40.Aceeasi cantitate de cafeina poate, prin urmare, sa afecteze cele doua tipuri de persoane similare in mod diferit, in functie de conformatia genetica.

 

Variabilitatea genetica a metabolismului - polimorfism CYP1A2

Un polimorfism al codului genetic al CYP1A2, enzima responsabila cu 95% din metabolismul cafeinei, poate imparti populatia in persoane care metabolizeaza incet si persoane care metabolizeaza rapid cafeina16,17.

O meta-analiza a examinat asocierea dintre aportul de cafea obisnuit si polimorfismul CYP1A2 care imparte populatia in persoane care metabolizeaza cafeina incet si persoane care metabolizeaza rapid 43. Analiza a aratat o asociere intre persoanele care metabolizeaza cafeina rapid si consumul de cafea la barbati, persoane cu varsta sub 59 de ani si caucaziene, dar nu si la femei, persoane cu varsta peste 59 de ani si asiatici. Acesta este primul studiu care a identificat o asociere usoara intre profilul de metabolism rapid al cafeinei si aportul de cafeina in randul populatiei asiatice, precum si variatia in functie de varsta si gen. Pentru a intelege acest fenomen este nevoie de studii suplimentare 43.

 

Aporturile de cafeina

Genotipul ADORA2A este asociat unor cantitati diferite de aport de cafeina. Persoanele cu genotipul ADORA2A 1976TT sunt semnificativ mai probabile sa consume mai putina cafeina 44.

Intrucat reactiile persoanelor la cafeina poate diferi in functie de variabilitatea genetica, oamenii tind sa consume cantitatea de cafeina cu care se simt confortabili44.

Autoritatea Europeana pentru Siguranta Alimentara (EFSA) recomanda ca un aport zilnic de cafeina de pana la 400 mg si doze unice de pana la 200 mg nu ridica ingrijorari cand sunt consumate ca parte a unei alimentatii sanatoase si echilibrate4. 400 mg de cafeina este echivalentul a pana la 5 cesti de cafea pe zi, ca parte a unei alimentatii sanatoase si echilibrate si unui stil de viata activ. EFSA recomanda un aport mai redus pentru femeile insarcinate, care sunt sfatuite sa-si limiteze consumul de cafeina la 200 mg din toate sursele4.

 

Studii viitoare potentiale

Studiile viitoare in ceea ce priveste cafeina ar putea imparti populatiile in functie de tipul genetic avand in vedere impactul consumului de cafeina asupra diferitelor functii. O mai buna intelegere a factorilor care influenteaza aportul de cafeina ne-ar putea ajuta sa identificam factori critici ce afecteaza calitatea vietii si/sau susceptibilitatea la boli 16,17.

 

 Indrumari privind aportul de cafeina

In 2015, Autoritatea Europeana pentru Siguranta Alimentara (EFSA) a publicat Opinia Stiintifica privind siguranta cafeinei, concluzionand ca un consum de cafeina din toate sursele de pana la 400 mg pe zi si doze unice de 200 mg nu ridica ingrijorari privind siguranta la adultii din populatia generala 4.

De asemenea, EFSA a declarat si ca doze unice de 100 mg de cafeina pot prelungi timpul pana la somn si reduce durata somnului la anumite persoane adulte, cand sunt consumate in apropierea orei de culcare4.

Este un fapt bine cunoscut deja ca femeile insarcinate ar trebui sa-si modereze aportul de cafeina. In Opinia sa Stiintifica din 2015 privind siguranta cafeinei, EFSA recomanda ca aportul de cafeina sa fie redus la 200 mg pe zi din toate sursele la femeile insarcinate sau care alapteaza 4.

Efectele unui consum mai mare de cafeina

Ca si in cazul multor elemente din dieta noastra zilnica, supra-consumul poate conduce la efecte secundare nedorite in randul anumitor persoane. Majoritatea oamenilor consuma alimente sau bauturi in cantitatea in care se simt confortabili si, prin urmare, nu resimt astfel de efecte. Cu toate acestea, cei care nu isi auto-modereaza aportul de cafeina, pot avea parte de senzatii de anxietate, hiperactivitate, stare de nervozitate si perturbarea somnului 5,45.

Cafeina micsoreaza perioada de somn si in principal organizarea temporala a somnului lent si REM 8,9. Aceste efecte pot fi modulate de diferentele individuale in expresia codului genetic al receptorului de adenozina A2A 40,46,.  S-a raportat, de asemenea, ca la anumite persoane cafeina sporeste anxietatea si acest efect poate fi asociat unui alt polimorfism al genei receptorului A2A 47. Cu toate acestea, consumul de cafeina nu este afectat in mod semnificativ de tendinta sa de a spori anxietatea, partial pentru ca se dezvolta o toleranta substantiala dezvolta in acest sens48. Efectele negative asociate supra-consumului sunt de obicei de scurta durata odata ce persoana care le sufera revine la obiceiurile normale de consum48. Este bine cunoscut faptul ca aceste efecte sunt mai vizibile la anumite persoane decat la altele7,16,17,19.

La majoritatea persoanelor, se pare ca efectele cafeinei sunt utilizate in mod constient sau inconstient in gestionarea unei stari de spirit, iar alegerea cafelei/cafeinei este influentata de interactiunea dintre starea de spirit dinainte de consum si efectele anticipate in functie de continutul de cafeina al bauturii49,50 ceea ce ar determina, prin urmare, majoritatea persoanelor sa-si modereze si auto-controleze aportul de cafeina.

 

Referinte

 

  1. Heckman M.A. et al. (2010) Caffeine (1, 3, 7-trimethylxanthine) in foods: a comprehensive review on consumption, functionality, safety, and regulatory matters. J Food Sci, 75:R77-87.
  2. Illy A. et al. (1995) Espresso Coffee. The chemistry of quality. Academic Press, London.
  3. Harland B.F. (2000) Caffeine and nutrition. Nutrition, 7/8:522-526.
  4. EFSA (2015) Scientific Opinion on the Safety of Caffeine, EFSA Journal, 13(5):4102
  5. Nehlig A. (2016) Effects of coffee/caffeine on brain health and disease: What should I tell my patients? Pract Neurol, 16(2):89-95
  6. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (2011) Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to caffeine and increased fat oxidation leading to a reduction in body fat mass (ID 735, 1484), increased energy expenditure leading to a reduction in body weight (ID 1487), increased alertness (ID 736, 1101, 1187, 1485, 1491, 2063, 2103) and increased attention (ID 736, 1485, 1491, 2375) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/20061.EFSA Journal, 9(4):2054.
  7. Fredholm B.B. et al. (1999) Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev, 51:83-133.
  8. Porkka-Heiskanen T. (2011) Methylxanthines and sleep. Handb Exp Pharmacol, 200:331-48.
  9. Clark I. and Landolt H.P. (2016) Coffee, Caffeine, and Sleep. Sleep Med Rev, 31:70-78.
  10. Ker K. et al. (2010) Caffeine for the prevention of injuries and errors in shift workers. Cochrane Database Syst Rev, (5):CD008508.
  11. Schweitzer P.K. et al. (2006) Laboratory and field studies of naps and caffeine as practical countermeasures for sleep-wake problems associated with night work. Sleep, 29(1):39-50.
  12. Philip P. et al. (2006) The effects of coffee and napping on night time highway driving: a randomized trial. Ann Intern Med, 144:785-91.
  13. Mets M.A. et al. (2012) Effects of coffee on driving performance during prolonged simulated highway driving. Psychopharmacol, 222(2):337-42.
  14. McHill A.W. et al. (2014) Effects of caffeine on skin and core temperatures, alertness, and recovery sleep during circadian misalignment. J Biol Rhythms, 29(2):131-43.
  15. Arendt J. (2009) Managing jet lag: Some of the problems and possible new solutions. Sleep Med Rev, 13:249-56.
  16. Nehlig A. (2017) Interindividual differences in caffeine metabolism and factors driving caffeine consumption. Pharmacol Rev, 70(2):384-411
  17. Yang A. et al. (2010) Genetics of caffeine consumption and responses to caffeine. Psychopharmacol, 211(3):245-257.
  18. Marks V, Kelly J.F. (1973) Absorption of caffeine from tea, coffee and coca cola. Lancet 1(7807):827.
  19. Arnaud M.J. (2011) Pharmacokinetics and metabolism of natural methylxanthines in animal and man. Handb Exp Pharmacol, (200):33-91.
  20. George J. et al. (1986) Influence of alcohol and caffeine consumption on caffeine elimination. Clin Exp Pharmacol Physiol, 13:731-736.
  21. Chen Y. et al. (2009) Simultaneous action of the flavonoid quercetin on cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, N-acetyltransferase and xanthine oxidase activity in healthy volunteers. Clin Exp Pharmacol Physiol, 36:828-833.
  22. Djordjevic N. et al. (2008) Induction of CYP1A2 by heavy coffee consumption in Serbs and Swedes. Eur J Clin Pharmacol, 64:381-385.
  23. Scott N.R. et al. (1988) Caffeine clearance and biotransformation in patients with chronic liver disease. Clin Sci (Lond), 74:377-384.
  24. Desmond P.V. et al. (1980) Impaired elimination of caffeine in cirrhosis. Dig Dis Sci, 25:193-197.
  25. Kalow W., Tang B.K. (1991) Caffeine as a metabolic probe: exploration of the enzyme-inducing effect of cigarette smoking. Clin Pharmacol Ther, 49:44-48.
  26. Parsons W.D., Neims A.H. (1978) Effect of smoking on caffeine clearance. Clin Pharmacol Ther, 24:40-45.
  27. Brown C.R. et al. (1988) Changes in rate and pattern of caffeine metabolism after cigarette abstinence. Clin Pharmacol Ther, 43(5)488-91.
  28. Fuhr U. et al. (1993) Inhibitory effect of grapefruit juice and its bitter principal, naringenin, on CYP1A2 dependent metabolism of caffeine in man. Br J Clin Pharmacol, 35:431-436.
  29. Fuhr U. et al. (1995) Lacking effect of grapefruit juice on theophylline pharmacokinetics. Int J Clin Pharmacol Ther, 33:311-314.
  30. Lampe J.W. et al. (2000) Brassica vegetables increase and apiaceous vegetables decrease cytochrome P450 1A2 activity in humans: changes in caffeine metabolite ratios in response to controlled vegetable diets. Carcinogenesis, 21:1157-1162.
  31. Blanchard J., Hochman D. (1984) Effects of vitamin C on caffeine pharmacokinetics in young and aged guinea pigs. Drug Nutrient Interactions, 2:243-255.
  32. Chen Y. et al. (2009) Effect of sodium tanshinone II A sulfonate on the activity of CYP1A2 in healthy volunteers. Xenobiotica, 39:508-513.
  33. Yu T. et al. (2016) Pregnancy-induced changes in the pharmacokinetics of caffeine and its metabolites. J Clin Pharmacol, 56:590-596.
  34. Bologa M. et al. (1991) Pregnancy-induced changes in drug metabolism in epileptic women. J Pharmacol Exp Ther, 257:735-740.
  35. Arnaud M.J. (1993) Metabolism of caffeine and other components of coffee, in Caffeine, Coffee and Health (Garattini S ed), pp 43–95.
  36. Le Marchand L. et al. (1997) Lifestyle and nutritional correlates of cytochrome CYP1A2 activity: inverse associations with plasma lutein and alpha-tocopherol. Pharmacogenetics, 7:11-19.
  37. Nash H. (1966) Physiological effects and alcohol-antagonising properties of caffeine. Quart J Stud Alc, 27:727-734.
  38. Howland J. et al. (2011) The acute effects of caffeinated versus non-caffeinated alcoholic beverage on driving performance and attention/reaction time. Addiction, 106:335-341.
  39. Liguori A.,Robinson J.H. (2001) Caffeine antagonism of alcohol-induced driving impairment. Drug Alcohol Depend, 63:123-129.
  40. Retey J.V. et al. (2007) A genetic variation in the adenosine A2A receptor gene (ADORA2A) contributes to individual sensitivity to caffeine effects on sleep. Clin Pharmacol Ther, 81:692–8.
  41. Renda G. et al. (2012) Genetic determinants of blood pressure responses to caffeine drinking. AJCN, 95(1):241-248.
  42. Popat R.A. et al. (2011) Coffee, ADORA2A, and CYP1A2: the caffeine connection in Parkinson's disease. Eur J Neurol, 18:756-765.
  43. Denden S. et al. (2016) Gender and ethnicity modify the association between the CYP1A2 rs762551 polymorphism and habitual coffee intake: evidence from a meta-analysis. Genet Mol Res, 15(2).
  44. Cornelis M.C. et al. (2007) Genetic polymorphism of the adenosine A2A receptor is associated with habitual caffeine consumption. Am J Clin Nutr, 86:240–4.
  45. Nehlig A. (1999) Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and animal data. Neurosci Biobehav Rev, 23(4):563-76
  46. Byrne E.M. et al. (2012) A genome-wide association study of caffeine-related sleep disturbance: confirmation of a role for a common variant in the adenosine receptor. Sleep, 35(7):967-75.
  47. Alsene K. et al. (2003) Association between A2A receptor gene polymorphisms and caffeine-induced anxiety. Neuropsychopharmacology, 28(9):1694-702.
  48. Rogers P.J. et al. (2010) Association of the anxiogenic and alerting effects of caffeine with ADORA2A and ADORA1 polymorphisms and habitual level of caffeine consumption. Neuropsychopharmacology, 35(9):1973-83.
  49. Booth D.A. et al. (1992) Personal benefits from post-ingestional actions of dietary constituents. Proc Nutr Soc, 51:335–341.
  50. French J.A. et al. (1994) Caffeine and mood: individual differences in low-dose caffeine sensitivity. Appetite, 22:277–279.
RETETE